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Il palazzo fu edificato nel 1525 da Baldassarre Peruzzi (1481-1536), per il nobile Giordano Missini, mercante di Orvieto.
Agli inizi del XVII secolo, il palazzo passò alla famiglia Clementini, originaria di Orvieto, quindi, al duca Gaspare Caffarelli che la vendette a Giovanni Angelo Ossoli, di origine lombarda, nel 1674.
Alla metà del XVIII secolo, il palazzo divenne di proprietà della famiglia Soderini che la dette in affitto, agli Spada Veralli Potenziani che, in seguito, ne ebbero il possesso.
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