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Negli ultimi lavori della basilica, non è stata trovata traccia di un edificio anteriore a quello del IX secolo.
Un documento del V-VI sec., le “Gesta Pudentianae et Praxedis” narra di un “Presbyter Pastor” che avrebbe pregato Papa Pio I (140-155) di trasformare in chiesa (Titulus) le “thermas Novati quae iam tunc in usu non erant”.
Il pontefice acconsentì e dedicò la “ecclesiam sub nomine sanctae Praxedis in vico qui appellatur Lateranus ubi constituit et titulum romanum in quo loco consecravit baptisterium”.
Dal “Liber Pontificalis” si sa che papa Adriano I (772-795), nell’anno 780, e papa Leone III (802-806). rinnovarono il “Titulus Praxedis”.
Dal momento che non c'è un testo, che accerti positivamente, che le terme di Novato siano quelle comunemente indicate nel luogo dove fu posto il “titulus Praxedis”, si può pensare che Pasquale I (817-24), che fu prete di questo titolo, assunto al papato, rinnovasse la chiesa, mutandola di luogo.
Del resto, il “Liber Pontificalis” nell´informarci della ricostruzione del “Titolo Praxedis”, dice “in alio non longe demutans loco”.
La basilica attuale è opera dunque di Pasquale I (817-824) che fece ornare l´abside e la tribuna dell'arco maggiore con mosaici e costruì due oratori, uno a destra e l'altro a sinistra della chiesa, dedicandoli, il primo, a Zenone ed il secondo a S. Giovanni Battista, oratorio di cui si è persa ogni traccia.
Dietro l'abside edificò un monastero, che affidò a monaci greci, e un oratorio dedicato a Santa Agnese, distaccato dalla chiesa, quasi di fronte a Santa Maria Maggiore.
Nel 1198, papa Innocenzo III (Lotario dei Conti di Segni - 1198‐1216) assegnò la chiesa ai monaci Vallombrosani (Benedettini), che ancora oggi ne hanno la custodia. In questo periodo furono realizzati i tre arconi, per consolidare la navata centrale.
Nel XIII secolo viene costruito il campanile, direttamente sui muri perimetrali, alla sinistra del transetto e , dalla parte opposta, la Cappella del Crocifisso.
Ulteriori interventi si devono ai cardinali Carlo Borromeo (1538-1584), titolare della basilica dal 1564, alla morte, al cardinale Alessandro Ottaviano de' Medici (1535-1605), titolare dal 1594 al 1600 (poi papa Leone XI – 1605-1605), e al cardinale Ludovico Pico della Mirandola (1668‐1743), titolare dal 1728 al 1731, che, tra il 1728 ed il 1734, sistemò la chiesa nelle forme attuali, trasformando il presbiterio e la cripta, nella quale furono scoperti due sarcofagi (oggi visibili nella cripta) con i resti di Santa Prassede e della sorella Santa Pudenziana.
Il pavimento fu rifatto nel 1918, ad imitazione cosmatesca.
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