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La famiglia Velli, presente a Roma dal XIV secolo ed estinta nel 1714, incaricò Giovanni Mangone (fine XV sec.-1543) della costruzione del palazzo.
Nel 1584, la proprietà passa ai Cavalieri, imparentati con i Velli per il matrimonio di Vittoria Velli con Mario de´ Cavalieri (+1543).
Verso la metà del ´600, acquista Girolamo Sciarra, che lascia il palazzo in eredità (1655) alla figlia Lucrezia.
Al più tardi nel 1748, come risulta dalla pianta del Nolli n. 1167), il palazzo passò alla famiglia Ossoli oriunda della Lombardia, presente a Roma dalla metà del ´600.
Nel 1749, passa ad Eleonora Caetani Caracciolo (1682-1762), moglie del principe Francesco Maria Caracciolo (1672-1752) e, nel 1762, diviene proprietà dei Gesuiti che vi ospitano i sacerdoti espulsi dal Portogallo.
Nel 1799, durante la Repubblica Romana bonapartista, tutti i sacerdoti stranieri vengono espulsi dalla città.
Nel 1803, il palazzo è abitato dal conte Monaldo Leopardi (1776-1847), padre del poeta recanatese, e nel 1806, monsignor, poi cardinale, Belisario Cristaldi (1764-1831) e il sacerdote Francesco Stracchini, fondano la Pia casa del Rifugio di Santa Maria in Trastevere, che accoglieva le donne, uscite dal carcere di San Michele, a Ripa Grande, per delitto di “mal costume”.
Nel 1849, la Pia casa viene affidata alle suore di San Vincenzo da Paola.
Nel 1978, il palazzo è acquisito dalla Regione Lazio.
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