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Mons. Pietro Vento (o suo nipote Francesco), nel 1585, inglobando alcuni precedenti edifici, incarica Giovanni Fontana (1540-1614) di costruirgli il palazzo.
Nel 1590, Giuseppe Giustiniani (1525-1600) e suo figlio, il card. Benedetto Giustiniani (1554-1621), acquistano il palazzo, che nel 1652 viene ampliato da Francesco Borromini (1599-1667).
Molto più tardi (1677), i lavori sono portati a termine da Sebastiano Fanti (capomastro) e da Domenico Legendre (architetto), che proseguirà (1678) nei lavori del cortile e dell´atrio.
Nel 1824, il salone viene concesso alla Società Filarmonica Romana.
Nel 1859, estinti i Giustiniani, il palazzo viene ereditato dai Grazioli, che lo affittarono alla Cassa di Risparmio di Roma e, nel 1901 alla loggia massonica, il Grande Oriente d´Italia. Nel 1926, Mussolini, abolita la massoneria, destina il palazzo al Senato del Regno.
Nel 1938, il palazzo è unito al Palazzo Madama, tramite un tunnel.
Il 27/12/1947 vi fu firmata la Costituzione.
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