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Papa Liberio (352-366), constatato l´effettivo avverarsi del sogno, costruì questo santuario, aggiungendo un´abside ad un grande tempio pagano, preesistente, nelle vicinanze del Monte Cespio, ma non è provato che questo tempio si trovasse proprio nello stesso luogo dell´attuale basilica, anche se non può essere totalmente escluso, data l’incertezza delle prove disponibili.
Ottanta anni dopo, il concilio di Efeso (431) aveva condannato la teologia di Nestorio (381-451- Separazione della natura umana e divina di Cristo e maternità di Maria del solo Gesù-uomo) e di Pelagio (360-420 - Il peccato originale attribuibile ai soli Adamo ed Eva e non alla loro progenie) e aveva definitivamente affermato il ruolo di Maria nell´acquisizione della natura umana di Cristo.
[Efeso: «Noi quindi confessiamo che il nostro signore Gesù figlio unigenito di Dio, è perfetto Dio e perfetto uomo, (composto) di anima razionale e di corpo; generato dal Padre prima dei secoli secondo la divinità, nato, per noi e per la nostra salvezza, alla fine dei tempi dalla vergine Maria secondo l'umanità; che è consostanziale al Padre secondo la divinità, e consostanziale a noi secondo l'umanità, essendo avvenuta l'unione delle due nature. Perciò noi confessiamo un solo Cristo, un solo Figlio, un solo Signore.»].
Sisto III (432-440), divenuto papa l´anno successivo, aveva voluto rendere visibile, in Roma, il ruolo centrale della Madonna, dedicandole una nuova basilica sul Monte Cespio (Esquilino), là dove si trova ancora oggi. Di questa basilica, del V sec., ci sono pervenuti in particolare: l’essenziale della struttura, l´arco trionfale e una parte dei mosaici lungo la navata centrale.
Eugenio III (Bernardo dei Paganelli - 1145-1153) fece edificare il primo portico su una facciata che era allora simile a quella dell´Ara Coeli [Gregorio XIII (Ugo Boncompagni – 1572-1585) raddoppiò poi le colonne del portico medievale].
Nicola IV (Girolamo Masci – 1288-1282) realizzò una nuova abside (quella che si vede oggi), discosta (transetto) dall´arco trionfale di Sisto III, demolendo l´abside primitiva, che, invece, si appoggiava all´arco stesso, e i mosaici della facciata, in parte ancora visibili dietro il portico di Ferdinando Fuga (1690-1782).
Inoltre, egli dette incarico ad Arnolfo di Cambio (1235-1302) di realizzare un presepio in una cappella, situata subito a destra dell´altare maggiore, con la stessa disposizione della grotta della natività a Betlemme (oramai caduta in mano ai saraceni), animandola di personaggi quali la sacra famiglia, il bue e l´asinello, ed i Re Magi (personaggi che sono pervenuti fino a noi). La cappella prese il nome di “Cappella del Presepe” anche perché vi venivano conservate le reliquie della culla e delle fasce di Gesù neonato (oggi esposte nella confessione dell´altare maggiore).
Il soffitto della basilica, ricoperto con foglie d´oro, trasportato dai primi carichi provenienti dalle Americhe, dono grazioso dei reali di Spagna, si deve ad Alessandro VI (Borgia 1492-1503), all´epoca cardinale arciprete della basilica; il soffitto fu terminato durante il suo pontificato.
A Sisto V (Felice Peretti - 1585-1590) si deve la costruzione della cappella del SS Sacramento a destra dell´altare maggiore, al posto della primitiva “Cappella del Presepe”, per opera di Domenico Fontana (1543-1607). L´importanza della Cappella del Presepe costrinse il Fontana ad impegnarsi, con il capitolo della basilica, a garantirne l´integrità. La geniale soluzione del Fontana fu quella di collocare il “Presepe” al centro della nuova cappella davanti all´altare, in una sorta di confessione della cappella stessa.
L´arco di ingresso alla Cappella Sistina, aperto sul lato destro della navata centrale, distrusse tre mosaici del V sec.
Poco tempo dopo la morte di Sisto V (+1590), il cardinale diacono Domenico Pinelli (1541-1611) fece eseguire dei dipinti, tra le finestre della navata centrale (le vite parallele di Maria e di Gesù, dall’annuciazione alla morte della Madonna) e restaurare i mosaici di Sisto III, spesso sostituendo i mosaici perduti, o integrando i deteriorati, con tecniche pittoriche.
Appena eletto papa, anche Paolo V (Camillo Borghese – 1605-1621) aveva incaricato Flaminio Ponzio (1560-1613) della realizzazione di una cappella celebrante la famiglia Borghese, da posizionarsi di fronte alla cappella sistina a spese della primitiva sacrestia (che fu spostata dove è oggi). Alla morte di Flaminio Ponzio (+1613), la cappella fu terminata dal fiammingo Ian van Santen (1550-1621), detto il Vasanzio. Anche l´arco di accesso alla cappella paolina, aperto sul lato sinistro della navata centrale, distrusse tre mosaici del V sec.
Nello stesso anno (1613) viene spostata l´unica colonna superstite della basilica di Massenzio, innalzata davanti alla basilica mariana l´anno successivo, su cui viene posta una statua bronzea della Madonna, opera del francese Guillaume Berthelot (1570-1648).
Più tardi, tra il 1741-43, Benedetto XIV (Prospero Lorenzo Lambertini – 1740-1758) dette mandato a Ferdinando Fuga (1699-1781) di riprogettare il portico medievale e di riordinare l´interno della basilica. Progettando il nuovo magnifico portico, il Fuga si sforzò di non cancellare i mosaici della facciata (XIII sec.) e all´interno si preoccupò di rendere uniformi le altezze delle colonne, aggiunse dei pilastri nelle navate laterali, in corrispondenza delle colonne della navata centrale, costituì degli altari tra i detti pilastri e realizzò il ciborio che sovrasta l´altare maggiore.
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