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Lorenzo fu, in quell´epoca, molto venerato a Roma e la sua tomba attirò la costruzione di numerosi santuari, la cui posizione, nello spazio e nel tempo, hanno suscitato numerose discussioni e prese di posizione.
Basandosi sulle più recenti, si può ipotizzare che un primo santuario circiforme (lungo circa 100 m. e largo 35 m.) sia stato realizzato da Costantino (306-337), di intesa con papa Silvestro I (314-335), direttamente sulla tomba di Lorenzo (scavando la collina veraniana fino al livello della tomba), che si ipotizza non essere quella attuale, ma piuttosto spostata verso il “Pincetto vecchio” (Alcuni scavi, eseguiti nel 1950, avrebbero confermato tale posizione portando alla luce il muro perimetrale della basilica costantiniana).
La basilica aveva una vocazione cimiteriale allo scopo di raccogliere numerose tombe intorno a quella del martire Lorenzo.
Nell´V secolo, papa Ilario (461-468), che vi fu sepolto, fece costruire un monastero e delle strutture per accogliervi i pellegrini, tra cui una biblioteca greco-latina, ed un appartamento papale.
L´assedio di Roma da parte dei Goti (537-538), essendo la basilica fuori delle mura di difesa della città, provocò la rovina dell´intero complesso.
Nel VI secolo, papa Pelagio II (579-590) costruì una basilica (Basilica Maior, omonima della costantiniana), a tre navate, nel luogo dove si trova ora il presbiterio di quella attuale, quindi, appena discosta da quella costantiniana, con l´abside rivolta verso il piazzale Tiburtino.
Da scavi avvenuti nel 1943, dopo il bombardamento del quartiere di S. Lorenzo che aveva colpito in pieno la basilica attuale, risultò che la basilica di Pelagio II fosse collegata, con una specie di percorso circolare, con la tomba del martire, allora posta ancora sotto la basilica costantiniana.
Se ne può dedurre che, nella sistemazione di Onorio III (1216-1227), le reliquie del martire furono spostate sotto l´altare centrale della basilica attuale, insieme alle reliquie del martire S. Stefano, appena giunte da Costantinopoli.
Nel 755, papa Stefano II (752-757) restaurò il complesso, dopo la venuta dei Longobardi (739), mentre, dopo le incursioni dei Saraceni (845), Sergio II (844-847), fece costruire delle mura di difesa, rendendo la basilica e le sue pertinenze, un vero centro fortificato.
Nell´VIII secolo, la Basilica Maior, era collegata con un portico alla Porta Tiburtina, che era ancora in funzione sotto papa Urbano VIII (Maffeo Barberini – 1623-1644).
In quel periodo, la basilica fu dedicata alla Vergine Maria (Dei Genetrix), ma nel XII secolo risulta abbandonata ed in rovina.
Nel XIII secolo, papa Onorio III (1216-1227) realizzò una nuova basilica, della quale quella di Pelagio II (a meno dell´abside abbattuta e delle navate laterali col nartece interrati per circa 1,7 m.) costituiva il presbiterio, con l´altare maggiore sopraelevato, rispetto al livello della basilica pelagiana e dotato di ciborio. Al di sotto dell´altare, uno spazio formante una cripta accoglieva le reliquie del martire Lorenzo, ivi transportate, dalla sua tomba originale, sotto la basilica costantiniana.
Onorio III aggiunse, in continuità con il presbiterio rialzato, un´aula a tre navate.
Nel 1217, a lavori non ancora terminati, Onorio III vi incoronò Pierre de Courtenay (1155-1219) come imperatore dell´Impero Romano d´Oriente.
Le fortificazioni della basilica, furono demolite dal cardinale Alessandro Farnese, poi Paolo III (1468-1549), nel 1507, in cerca di materiali per erigere il suo palazzo.
Nicola V (Tommaso Parentucelli - 1447-1455) la restaurò ad opera di Bernardo Rossellino (1409-1464).
Tra il 1624 e il 1629, il cardinale Francesco Boncompagni (1592-1641), in seguito al crollo di una parte della copertura lignea della chiesa, fece risarcire il tetto e decorare la cripta della basilica (decorazioni scomparse nei restauri del 1864).
La basilica era stata officiata dai Benedettini di Cassino, nel VI secolo e da quelli di Cluny, nel X. Sisto IV (Francesco della Rovere - 1471-1484) vi chiamò i Canonici lateranensi. Nel 1855 passò ai Cappuccini.
La basilica ebbe ruolo parrocchiale dal 1709 per decreto del cardinale vicario Gaspare Carpegna (1625-1714). Nel 1647, furono i Canonici Lateranensi che ne ornarono le pareti con numerosi affreschi.
Tra gli anni 1855 e 1864, sedente papa Pio IX (Giovanni Maria Mastai Ferretti - 1846-1878), ad opera di Virginio Vespignani (1808-1882), la basilica pelagiana, che era stata interamente interrata, ad eccezione della cripta, fu di nuovo riportata alla luce, lasciando, però, la parte centrale, con l´altare e la cattedra vescovile, rialzata e sorretta da pilastri fondati sul livello originale nuovamente raggiunto.
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