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Nel 1513, la Confraternita, acquistate due case adiacenti la loro proprietà, iniziò la costruzione di una nuova chiesa, dedicata a Sant´Ambrogio, i cui lavori terminarono solo nel 1550, con l´aiuto del cardinale Giovanni Moroni (1509-1580), “mediolanensis”.
La canonizzazione di Carlo Borromeo, avvenuta il 1 novembre 1610, avendo suscitato un grande entusiasmo devozionale, tanto a Milano, quanto a Roma, spinse una coalizione di commercianti milanesi, “I devoti di San Carlo”, a chiedere a papa Paolo V (Camillo Borghese – 1605-16021), il permesso di costruire una chiesa consona all´importanza del loro Santo, in uno spazio alla sinistra della Chiesa Nova, in piazza Montegiordano.
Il permesso del papa, arrivato rapidamente (1611), fu, altrettanto rapidamente, ritirato, per le pressioni esercitate da interessi opposti a questa iniziativa.
Infatti, l´idea di insediare una nuova chiesa a San Carlo Borromeo non conveniva alla “Confraternita dei Lombardi”, ora denominata “Arciconfraternita dei SS Ambrogio e Carlo”, perché concorrenziale con la chiesa di Sant´Ambrogio che da sempre costituiva la principale rappresentanza dei “Lombardi” a Roma.
Non conveniva neppure ai padri Oratoriani della Chiesa Nuova, che contavano espandere le proprie attività proprio su Piazza di Montegiordano.
Grazie ai buoni uffici del cardinale protettore dell´Arciconfraternita, Camillo Sfondrati (1560-1618), la questione fu risolta, con l´impegno comune (Arciconfraternita e Fedeli di San Carlo) di costruire una nuova chiesa, accanto a quella di Sant´Ambrogio, sul Corso.
La posa della prima pietra avenne nel 1612, su progetto affidato a Onorio Longhi (1568-1619).
Nel 1613, i Lombardi, appoggiati dal cardinale Camillo Sfondrati (1560-1618), ottennero dal cardinale Federico Borromeo (1617-1673), arcivescovo di Milano, il cuore di San Carlo (morto 29 anni prima), per la consacrazione della nuova chiesa a lui dedicata. La reliquia fu sistemata nella vecchia chiesa di Sant´Ambrogio, in attesa del completamento della nuova.
Ma i lavori si protrassero a lungo, sia per difetto di fondi, che per difficoltà tecniche di fondazione della facciata, tanto che fu deciso di trasferire la reliquia di San Carlo, dalla chiesa di Sant´Ambrogio ad una cappella di quella nuova, nel 1625.
Dopo la morte di Onofrio Longhi (1619), la direzione del cantiere passò a Cherubino Politi (?-?), poi (1642) a Martino Longhi il Giovane (1602-1660) e a Tommaso Zanoli (?-?). La cupola è opera di Pietro Berrettini da Cortona (1596-1669), ed è la quinta, come dimensione a Roma.
I lavori della chiesa terminarono nel 1684, grazie all´impegno economico del cardinale protettore, Luigi Alessandro Homodei (1608-1685), che raccolse i fondi necessari, con il completamento della facciata ad opera di Gian Battista Menicucci e Mario da Canepina, frati francescani.
Nel 1672, fu demolita la chiesa di Sant´Ambrogio per far posto all´oratorio della confraternita quale si vede oggi.
Nel 1906, fu introdotto l´Ordine dei Rosminiani, per la cura spirituale della chiesa e, poi, del Collegio internazionale San Carlo Borromeo, istituito nel 1963.
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